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雌激素受体（ER）/孕激素受体（PR）、HER2检测在乳腺癌患者治疗决策中起着关键性作用，细胞Ki67阳性指数与乳腺癌组织学分级、生存期、预期化疗反应密切相关。这四项免疫组化标记物结果的准确判读，直接关系到患者下一步的治疗方案的选择、预后及疗效的预测。病理医师是乳腺癌诊治团队中非常重要的一员，需要将每一例肿瘤的生物学特征进行准确解读，帮助团队精准治疗。
一、乳腺癌雌、孕激素受体免疫组化检测结果的判读
1、ER、PR 的检测适宜人群：
（1）所有新诊断的浸润性乳腺癌病例
（2）多发性乳腺癌病例，若组织形态相似，至少应对其中一个癌灶进行检测，以最大癌灶为佳，若组织形态不同，则应分别进行检测
（3）所有复发或转移的乳腺癌病例应尽可能再次检测
（4）建议对新诊断的原位癌(包括导管原位癌和小叶原位癌)病例进行检测
（5）新辅助化疗后仍有肿瘤残留的病例建议再次检测
（6）临床提出需要进行检测的其他情况
2、染色对照的设立：
应当设立阳性对照和阴性对照。
外对照可以选择已知明确的阴性和阳性表达的子宫内膜组织（图1）或乳腺癌组织。
阳性内对照可选择癌旁正常乳腺导管上皮细胞，其 ER、PR 染色表现为强度不一。阴性内对照可选择乳腺组织中的肌上皮细胞和间质细胞，其不表达 ER、PR（图2-3）。
图1
图2
图3
3、检测方法的选择：自动化免疫组织化学染色系统更易达到标准化（图4）。
图4
4、染色结果的分析与判读：
（1）ER、PR 阳性的临界值：
ER、PR 肿瘤细胞阳性率达到 1%时就与临床内分泌治疗的疗效显著相关，指南建议将 ER、PR 免疫组织化学检测的阳性阈值定为≥1%。
2019版WHO特别强调：对于激素受体的判断，低倍镜观察可能会遗漏较弱的染色，应该进一步在高倍镜下仔细观察，以除外临界值（1%~10%弱阳性）。
（2）原位癌的 ER、PR 检测：建议对原位癌进行 ER、PR 检测，而对于伴有原位癌成分的浸润性癌，应报告浸润性癌的 ER、PR 状态，可在备注中说明原位癌的 ER、PR 状态。
（3）对照染色的判读：在判读时应首先检查各对照的染色情况，如果不符合预期结果，此病例的 ER、PR 结果应报告为无法判读。
（4）检测结论：阳性、阴性、无法判读。
评估整张切片中阳性染色的肿瘤细胞占所有肿瘤细胞的比例
①≥1%的肿瘤细胞核呈现不同程度的着色时为阳性;
②<1%的肿瘤细胞核呈现不同程度的着色或完全无着色为阴性;
③检测前处理或检测步骤不符合规定，或染色定位不在细胞核，或对照未出现预期结果，或阴性染色但标本中缺乏内对照组织，视为无法判读。
（5）阳性染色强度：包括弱、中 、强。如果同一张切片中肿瘤细胞的染色强度存在差异 ，可采用弱-中等，或中等-强的报告方式。（图5-6）
图5
（6）阳性肿瘤细胞的百分比：整张切片阳性染色细胞占所有肿瘤细胞的百分比，建议10%~100%阳性着色时以以每10%为一个等级。
（7）报告内容：检测结论（阳性、阴性、无法判读），阳性应报告染色强度和阳性肿瘤细胞的百分比。（图7-8）
（8）需要重复检测的情况：
①ER-/PR 的病例；
②1级的浸润性导管癌、经典型浸润性小叶癌、小管癌、黏液癌、实性乳头状癌等通常为 ER 阳性，如检测结果为阴性，需要核实诊断或重新检测；
③对于各种原因导致的无法判读的病例应重新检测;
④建议对结果为 1%临界值附近的病例及弥漫弱阳性的病例重新检测。
二、乳腺癌HER2免疫组化检测结果的判读
1、HER2免疫组化检测结果的判读标准：（图9-12）
2019版乳腺癌HER2检测指南
而指南中对＜10%的浸润癌细胞呈现弱至中等强度的完整细胞膜染色及＞10%的浸润癌细胞呈现中-强的不完整的细胞膜染色等这些情况没有说明如何判读，在2022年英国的HER2检测指南中对＜10%的浸润癌细胞呈中等强度的完整细胞膜染色判读为IHC 2 ；2014版法国指南中将＞10%的浸润癌细胞呈现中-强的不完整的细胞膜染色判读为IHC 2 。
2、HER2异质性表达
（1）2009年美国病理医师学院指南规范了HER2异质性的定义：同一肿瘤中出现5%~50%的肿瘤细胞 HER2/CEP17比值>2.2。需要明确的是，如果出现＞10%肿瘤细胞呈现完整、强的胞膜着色即判读为 HER2阳性，如果不足10%的情况则考虑为临界值（2 ），建议原位杂交检测。如果原位杂交也支持HER2的异质性，那么3 区域需要单独计数，并标注HER2阳性细胞占整个肿瘤的比例。
2019版乳腺癌HER2检测指南中定义：免疫组化检测具有强而完整膜染色的肿瘤细胞 <10%。
（2）≤10%的浸润癌细胞呈现强而完整的细胞膜染色，判读为2 ，建议原位杂交检测。
（3）建议对于HER2异质性表达的病例，说明“ HER2 状态存在异质性”，并需描述标本染色情况（主要成分和次要成分）。
（4）针对异质性病例，除了了解原发灶的 HER2 状态以外，如果存在转移灶，应增加转移成分的检测。
3、浸润性微乳头状癌的HER2免疫组化判读
（1）在乳腺浸润性微乳头状癌和部分有分泌现象的乳腺癌中，常呈特殊的基底及侧膜U型染色模式。（图13-14）
（2）浸润性微乳头状癌U型染色模式，若HER2呈现弱-中等强度的细胞膜染色，应判为 2 ，并需要行原位杂交检测进一步明确HER2状态。若浸润癌的细胞膜已呈很深的棕褐色U型染色，可等同于完整的细胞膜染色。
4、乳腺微浸润性癌的HER2检测（图15-16）
（1）乳腺微浸润性癌的定义为浸润灶最大径≤1 mm。
（2）2018年 NCCN指南指出，对于 HER2 阳性且肿瘤≤5 mm（包括微浸润）的患者，可以考虑曲妥珠单抗联合其他辅助治疗。
（3）虽然HER2阳性微浸润癌的治疗原则尚存争议，但病理医师应尽可能报告微浸润癌的HER2状态。
（4）微浸润癌肿瘤细胞过少，在HE切片上有，IHC切片上已不明显，病理医师可以备注：浸润癌细胞太少，难以评估其 HER2 IHC 状态；原位杂交检测需要计数至少 20 个细胞，对于细胞数量过少的微浸润灶不宜行原位杂交检测。
三、乳腺癌Ki67免疫组化检测结果的判读（图17）
推荐采用整张切片与热点区相结合的方法评估：
（1）扫描整个切片，至少选择3个以上的高倍镜（×400）下的代表性区域计数；
（2）肿瘤细胞浸润性生长的边缘区域应该包含在选择的范围内；
（3）如果存在热点区，这一区域应该包含在选择范围内；
（4）浸润成分中肿瘤细胞任何程度的核着色即定义为阳性细胞；
（5）必须计数500个以上肿瘤细胞，最好1000个以上细胞。
主要参考资料：《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2021年版）》、《乳腺癌雌、孕激素受体免疫组织化学检测指南》、《国际乳腺癌Ki-67工作组Ki-67评估更新的主要内容解读》、《乳腺癌主要分子病理指标检测结果的解读与分析》