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排除干扰G试验的因素方可提高诊断真菌感染的准确率！
β-（1，3）葡聚糖（BG）存在于真菌细胞壁，念珠菌、曲霉菌感染者的BG数值可升高。BG数值超过60pg/mL定义为阳性结果，临床常通过测定血清BG数值（简称G试验）以评估患者感染真菌的可能。
尽管G试验被广泛用于诊断侵袭性真菌感染，但其特异性低，多种因素可干扰G试验数值。当患者使用白蛋白、磺胺、多糖类抗肿瘤等药物，或者有血液透析、外科手术、检验标本接触纱布等均可导致G试验假阳性[1]。Racil Z的研究表明G试验特异性为19.77%，阳性预测值为10.39%[2]。
因此，排除干扰G试验的因素方可提高诊断真菌感染的准确率。有趣的是，部分抗菌药物以及特定的细菌性血流感染（BSI）同样可致G试验假阳性。您是否了解呢？一起来看看吧！
影响因素一：部分抗菌药物
市场在售的抗菌药物多产自真菌发酵，部分抗菌药物生产加工时可混入纤维素等杂质，从而造成药物污染。当患者使用被纤维素污染的抗菌药物时，可出现血清BG假阳性。
国外有2项测定常用抗菌药物中BG含量的研究，具体如下。
Marty FM团队[3]为测试美国44种在售抗菌药物的BG含量，将上述药物按药品说明书进行稀释、溶解，得到重组瓶浓度（RVC）；按照比盲法逐一监测。该试验发现粘菌素、厄他培南、头孢唑啉、复方磺胺甲恶唑、头孢噻肟、头孢吡肟和氨苄西林舒巴坦7种抗菌药物在RVC时检出BG。研究者将BG阳性的7种药物进一步稀释至药物输注浓度（DIC），发现粘菌素、厄他培南、头孢噻肟和头孢吡肟在浓度大于 80pg/ml 时可检测到BG。
Liss B团队[4]将市场在售的30种抗细菌药物纳入研究，并测定其BG含量。试验表明，19种抗细菌药物BG含量较高，分别是：阿莫西林克拉维酸、氨苄西林、氨苄西林舒巴坦、头孢唑林、头孢吡肟、头孢曲松、头孢噻肟、头孢他啶、头孢呋辛、多粘菌素、达托霉素、多西环素、红霉素、氟氯西林、亚胺培南、利奈唑胺、美罗培南、哌拉西林他唑巴坦、利福平。
此外，临床医生在实际诊疗时也曾发现部分抗菌药物导致G试验假阳性；现列举2个案例。
案例1—阿莫西林克拉维酸[5]
Mennink-Kersten MA团队从6名使用阿莫西林克拉维酸的患者中获得10份血液样本，其中有9份标本检测出高BG数值（1339±1798pg/mL，BG临界值为60pg/ml）。此外，该研究将未使用抗菌药物的健康人群作为对照组，对照组的BG数值为8.0±13.8pg/mL（P=0.001）。
案例2—青霉素G[6]
Ito S发现一位使用青霉素G（2400万u/d）治疗肺炎链球菌骨髓炎的患者， 其血清BG数值逐日升高 ，峰值为81pg/ml。Ito S为患者完善胸部、鼻旁CT等检查后排除患者真菌感染，且未曾发现肺炎链球菌感染导致BG假阳性[7]，故怀疑青霉素G导致患者G试验假阳性。由于患者停用青霉素G后14h，测得BG水平降至 38pg/ml；且累计停用青霉素G 1周，患者血清BG水平降至15.6pg/ml。
因此，对于使用青霉素、青霉素/酶抑制剂、部分头孢和碳青霉烯等抗菌药物的患者，当其血清G试验为阳性结果时，应考虑用药的干扰；不可轻率地诊断真菌感染。
研究发现，部分革兰阳性球菌、革兰阴性杆菌BSI患者的BG数值可升高，完善CT、微生物培养等检查后排除患者真菌感染，故认为菌血症同样是G试验假阳性原因之一。
现结合文献，报道如下。
❖ 一研究纳入62例无真菌感染的受试者，共收集到58份血清 [7]，来自39名菌血症（革兰阴性杆菌或革兰阳性球菌）和19名健康人群。试验表明，22例革兰阴性杆菌BSI患者有13例BG假阳性（59%），分别是大肠杆菌8例、铜绿假单胞菌4例、未确定菌1例。17例革兰氏阳性球菌BSI组有3例G试验假阳性（18%），均来自金黄色葡萄球菌；8例肺炎链球菌未出现BG假阳性。
❖ Pickering JW的研究纳入25例菌血症患者，其中15例革兰阳性球菌BSI患者中检出BG阳性11例（73%），包括金黄色葡萄球菌6例，凝固酶阴性葡萄球菌3例，缓和链球菌1例，粪肠球菌1例。10例革兰阴性杆菌BSI患者中检出BG阳性者3例（30%），含2例大肠杆菌、1例沙门菌[8]。
对于金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌等菌血症患者，当其G试验为阳性时，临床应考虑假阳性的可能、需与真菌感染进行甄别。
众所周知，青霉素、头孢等β内酰胺抗菌药物，其表观分布容积（Vd）小、血药浓度高，是临床治疗菌血症的一线用药。因此，菌血症患者血清BG假阳性的原因除特定细菌感染之外，与β内酰胺抗菌药物的使用息息相关。
本文结合文献资料补充了导致G试验假阳性的两项因素，即部分抗菌药物和菌血症所致的BG假阳性。临床医生掌握G试验假阳性的干扰因素，有助于提高G试验的特异性和阳性预测值、减少真菌感染的误诊。
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参考文献：
[1]中华医学会呼吸病学分会感染学组，中华结核和呼吸杂志编辑委员会．肺真菌病诊断和治疗专家共识[J].中华结核和呼吸杂志,2007,30（11）:821-834.
[2]Racil Z, Kocmanova I, Lengerova M, Weinbergerova B, Buresova L, Toskova M, Winterova J, Timilsina S, Rodriguez I, Mayer J. Difficulties in using 1,3-{beta}-D-glucan as the screening test for the early diagnosis of invasive fungal infections in patients with haematological malignancies--high frequency of false-positive results and their analysis. J Med Microbiol. 2010 Sep;59(Pt 9):1016-1022.
[3]Marty FM, Lowry CM, Lempitski SJ, Kubiak DW, Finkelman MA, Baden LR. Reactivity of (1-->3)-beta-d-glucan assay with commonly used intravenous antimicrobials. Antimicrob Agents Chemother. 2006 Oct;50(10):3450-3.
[4] Liss B, Cornely OA, Hoffmann D, Dimitriou V, Wisplinghoff H. 1,3-beta-dglucan contamination of common antimicrobials. J Antimicrob Chemother2016;71:913-5.
[5]Mennink-Kersten MA, Warris A, Verweij PE. 1,3-beta-D-glucan in patients receiving intravenous amoxicillin-clavulanic acid. N Engl J Med. 2006 Jun 29;354(26):2834-5.
[6]Ito S, Ashizawa M, Sasaki R, Ikeda T, Toda Y, Mashima K, Umino K, Minakata D, Nakano H, Yamasaki R, Kawasaki Y, Sugimoto M, Yamamoto C, Fujiwara SI, Hatano K, Sato K, Oh I, Ohmine K, Muroi K, Suzuki J, Hatakeyama S, Morisawa Y, Yamada T, Kanda Y. False-positive elevation of 1,3-beta-D-glucan caused by continuous administration of penicillin G. J Infect Chemother. 2018 Oct;24(10):812-814.
[7]Albert O, Toubas D, Strady C, Cousson J, Delmas C, Vernet V, Villena I. Reactivity of (1→3)-β-d-glucan assay in bacterial bloodstream infections. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2011 Nov;30(11):1453-60.
[8]Pickering JW, Sant HW, Bowles CA, Roberts WL, Woods GL. Evaluation of a (1->3)-beta-D-glucan assay for diagnosis of invasive fungal infections. J Clin Microbiol. 2005 Dec;43(12):5957-62.
本文首发：医学界呼吸频道
本文作者：杨欣
责任编辑：戴戴 彭建萍
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